Стимульный материал в психологии, психологических тестах.

Немного подумав, решил сделать отдельную страницу, где обобщу своё понимание того, что такое стимульный материал в психологии и зачем он нужен в психологической диагностике.

Что такое стимульный материал для практического психолога

Как подсказывает энциклопедия ¹

ТЕСТА СТИМУЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ — объекты живой и неживой природы, искусственно созданные объекты их изображения разной степени точности, цвета, слова, звуки и символы, выступающие в качестве заданий психологических тестов [10, c. 327].

Если говорить более простым и конкретным языком, то СМ для практического психолога это картинки с изображениями, бланки с тестовыми вопросами, пластилин, глина, кисти, краски, листы белой и/или окрашенной бумаги разного формата, необходимые для выполнения заданий и используемые испытуемым в ходе диагностического обследования.

Любая психологическая диагностика имеет СМ — как минимум это письменные вопросы теста или устные вопросы психолога.

Функция стимульного материала в тесте — вызвать реакцию на определенный стимул (картинку, вопрос, цвет, форму) и затем проанализировать и интерпретировать полученные от испытуемого ответы.  Таким образом, в психологии практически всё, что побуждает испытуемого раскрывать в явной или образной форме свой внутренний мир является стимульным материалом.

Для проведения конкретных психологических диагностик и получения корректных результатов по ним, необходимо использовать СМ, как можно более похожий на материал используемый автором диагностики, если мы говорим о изображениях и рисунках. Если мы говорим о тестах, то они, как минимум, должны быть без ошибок в тексте вопросов и ошибок в расшифровке ключа.

Вербальный стимульный материал

Вербальный (словесный) стимульный материал это задания представленные в языковой форме  (например, слова, высказывания, тексты). Испытуемому надо установить ассоциативные, логические или функциональные связи в стимулах (фразы, слова, предложения и т. п.), которые представлены с помощью языковой формы (а не в наглядно-конкретном виде).

Стимульный материал в невербальных тестах

В тестах для диагностики дошкольников часто используют задания, где стимульный материал представлен в наглядной или предметной формах (такие тесты называют невербальными). К наглядным СМ относятся рисунки, графические изображения, чертежи. К предметным — кубики, части объектов (например, части пазла) и пр. К таким тестам обычно идёт простая и короткая инструкция. Для выполнения таких заданий не обязательно уметь читать (иногда даже говорить не обязательно).

На этой странице я предлагаю ссылки на материалы со всех статей блога, а также ссылки на материалы, которые уже готовы, но статьи про них ещё не написаны.

ВАЖНО! Использование качественных СМ стало одним из главных принципов моей работы, когда я в сборниках тестов встретил ошибки в вопросах (и даже заданиях) и некачественные стимульные материалы для невербальных тестах . Одной из целей создания этого блога была цель дать возможность моим коллегам (будущим в том числе) тоже пользоваться качественным СМ. По этому прошу, если вам оказался полезным мой блог, поделитесь ссылкой с коллегами или напишите пару строк мне через форму обратной связи о том, как можно блог улучшить (и что ещё можно разместить).

Буду рад, если выскажете свои мысли и пожелания по поводу разбивки СМ по разделам. Форма обратной связи сайта тут.

1 «Современный образовательный процесс: основные понятия и термины.» — М.: Компания Спутник+. М.Ю. Олешков, В.М. Уваров. 2006.

векслер фак: miki_miki — LiveJournal

Шкалы измерения интеллекта Дэвида Векслера это:
1. Векслеровские шкалы измерения интеллекта взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scales — WAIS).
2. Векслеровские шкалы интеллекта для детей (Wechsler Intelligence Scales for Children — WISC).
3. Векслеровские шкалы интеллекта дошкольников (Wechsler Primary and Preschool Scales of Intelligence – WPPSI).

Векслер опубликовал свою первую методику измерения интеллекта в 1939 году, и это была шкала Векслер-Белльвью (Wechsler-Bellevue Intelligence Scale — W-B or WBIS). WBIS ликвидировала некоторый пробел в инструментарии, потому что создавалась прицельно для взрослых. На тот момент интеллект взрослых традиционно измерялся — в лучшем случае — при помощи шкалы Стэнфорд-Бине, изначально ориентированной на детей. То есть, фактически, для работы со взрослыми существовали только усложненные детские тесты, что беспокоило Векслера в плане низкой очевидной валидности (face validity). Векслер был также недоволен применением к взрослым теста, базирующегося на концепции умственного возраста: если для детей он мог быть и вправду показателен, то для взрослых уже лишен смысла. Эти и ряд других соображений, пересказывать которые лень, создавали необходимость методики, изначально ориентированной на взрослых. Ее и разработал — в клинике Белльвью — Векслер.

Поскольку Векслеровские шкалы — весьма затасканные инструменты, я не буду излагать ненужные подробности вроде теоретических воззрений автора или рассуждать об интеллекте и его измерении. В данном случае это уже не ставит под вопрос ценность инструмента.

Нужные подробности включают хронологический рассказ о шкалах и изложение их структуры. Хронологию привожу потому, что позже она пригодится для оценки масштабов бедствия с отечественными адаптациями, а структуру — просто для тех, кто давно хотел, но не решался.

1. Шкалы для взрослых.
— В 1955 году был опубликован новый вариант Векслеровской шкалы для взрослых. Называлась она теперь WAIS, предназначалась лиц в возрасте от 16 до 64 лет; имела улучшенную по количеству и качеству выборку стандартизации, улучшенные психометрические параметры для некоторых субтестов. Соответственно, вывела из употребления Векслер-Белльвью.

— В 1981 году вышла пересмотренная шкала для взрослых, WAIS-R. Был увеличен возрастной диапазон: от 16 до 74 лет. Стандартизирована на 1800 американцах, при этом выборка стратифицирована и подобрана в соответствии с данными переписи: 9 возрастных групп, равное количество мужчин и женщин, представленность белого и черного населения, разбивка по регионам и роду занятий, etc.

В этом же году умер Дэвид Векслер.

— В 1997 году появилась третья редакция шкалы — WAIS-III, она же на сегодня последняя.

2. Детский Векслер
— Первая редакция детских шкал, WISC, появилась в 1949 году и была рассчитана на детей 6-16 лет. WISC была раскритикована за «недетскость» — фактически, это была критика, аналогичная высказываниям Векслера в адрес Стэнфорд-Бине. Мол, у вас детский тест кое-как адаптирован для взрослых.

— Поэтому в 1974 году вышла пересмотренная WISC-R. Хрестоматийным примером в разговоре о WISC-R является замена сигар на конфеты — в условиях арифметических задач. И прочая.

— В 1991 году опубликована третья редакция детской шкалы — WISC-III. В основном, для диагностики сейчас используется именно она.

— Потому что последняя-распоследняя редакция, WISC-IV, была подготовлена всего лишь в 2003 году и кроме того еще имеет радикальные отличия от WISC-III в плане состава субтестов, обработки данных и представления результатов.

3. Дошкольный Векслер.
Ну, это вообще скучно, потому что у нас он, as far as I know, целиком вообще никогда и ни за что не адаптировался. Только содрали оттуда парочку субтестов — «Дом животного», например.
— 1967 — первая редакция, для детей 4-6,5 лет, представляющая собою большей частью облегченные варианты субтестов WISC и немножко аутентичных.

— 1989 — WPPSI-R, рассчитанная на детей от 3 лет до 7 лет 3 мес..
— 2002 — WPPSI-III (2,5 года — 7 лет).

Устройство всех трех групп шкал во многом аналогично. Я расскажу на уровне собственной осведомленности, а моя осведомленность по WPPSI заканчивается на предпоследней редакции, да и WAIS-III я в руках не держала, поэтому могу ошибаться с количеством заданий внутри субтестов. Так что на уровне моей осведомленности, все сказанное далее про это самое устройство точно НЕ касается WISC-IV (там все радикально поменяно), а возможно и WPPSI-III.
Процедура индивидуальная, от испытуемого ничего записывать не требуется, протокол ведет экспериментатор. Базовая конфигурация, если так можно выразиться, подразумевает три ключевых показателя. Первый — это полный IQ (Full-Scale IQ — FSIQ). Два других логически вытекают из разбивки полной шкалы на вербальную (Verbal) и действия (Performance) — вербальный (Verbal IQ) и невербальный IQ (Performance IQ). Внутри шкал задания организованы в субтесты, а внутри субтестов однородные задания расположены в порядке возрастания сложности. Субтестов 11 (WPPSI), 13 (WISC) или 14 (WAIS). 6 из них во всех случаях относятся к вербальной шкале, остальные — соответственно. Первичные показатели каждого субтеста переводятся в стандартные с М=10, и стандартным отклонением 3. Затем вычисляются вербальный и невербальный IQ, затем — полный показатель, для которого М=100, стандартное отклонение 15.

Субтесты Вербальной шкалы:
1. Осведомленность (Information) — 29-30 вопросов на знание различных фактов, в основном общебытового характера. Американцы указывают в описании WISC-III, что это еще и проверка долговременной памяти и извлечения информации из нее.
2. Сходство (Similarities) — 19 заданий на объяснение сходства двух объектов. Предполагает задействование понятийного мышления, выделение ключевых признаков, обобщение, бла-бла.
3. Арифметика (Arithmetic) — 14-24 задания в виде арифметических задач, решаемых устно. Здесь — отвлекаемость, устойчивость и концентрация внимания, мышление на арифметическом материале.
4. Словарный запас (Vocabulary) — 30-35 заданий на объяснение значений слов (определение слов). Оценивается речевое развитие, словарный запас. Высоко коррелирует с полной шкалой для WAIS.
5. Понимание (Comprehension) — 16-18 заданий, в которых испытуемый должен объяснить, как поступать в тех или иных ситуациях, почему следует поступить тем или иным образом. Это как бы социальный и практический интеллект, здравый смысл.
6. Повторение цифр (Digit Span) — наборы цифр, которые нужно повторять за экспериментатором в прямом и обратном порядке. Диагностируется оперативная память (слуховая), концентрация внимания. В WISC-III это дополнительный субтест.
7. Комбинация букв и чисел (Letter-Number Sequencing) — испытуемому предъявляются последовательности, состоящие из букв и чисел. Сначала он должен воспроизвести только числа в порядке возрастания, затем буквы в алфавитном порядке. Это субтест только для WAIS, он дополнительный (правда, был заимствован уже для WISC-IV). Диагностируется оперативная память и способность упорядочивать одновременно вспомненные объекты разных типов.

Для WPPSI «Повторение цифр» заменено субтестом «Предложения» (то есть вместо цифр надо повторять высказывания), но это дополнительный субтест.

Субтесты Шкалы действия:
1. Завершение картинок (Picture Completion) — 20-30 картинок с недостающими частями, испытуемый должен указать на эту недостачу. Требуется внимание к деталям, зрительная дифференциация.
2. Кодирование (Coding в WISC, Digit Symbol в WAIS) — испытуемый копирует простые символы, соотнося их либо с простыми геометрическими фигурами (кодирование уровня А для детей), либо с цифрами (кодирование уровня В для детей постарше и общий случай для взрослых) по приведенному ключу. Здесь задействованы сенсомоторная координация, скоростные особенности, концентрация внимания.
3. Упорядочивание картинок (Picture Arrangement) — 10-14 заданий на восстановление верной последовательности картинок, составляющих общую историю или ситуацию. Здесь участвуют компоненты планирования, логического мышления и социальная ориентировка (для распознавания ситуаций).
4. Композиция из кубиков, она же кубики Кооса (Block Design) — 12 заданий на складывание из кубиков рисунка по представленному двумерному образцу. Участвуют зрительно-пространственный анализ, наглядное мышление.
5. Сборка объекта (Object Assembly) — 4-5 заданий типа паззлов или разрезных картинок: из предложенный частей нужо собрать плоскую фигуру. Сенсомоторная координация. Для WAIS-III это дополнительный субтест.
6. Лабиринты (Mazes) — только для WISC. На бумаге линиями изображены 10 лабиринтов, в центре которых расположена фигурка человека. Ребенка просят начертить путь выхода для этой фигурки. Это дополнительный, опциональный субтест.
7. Поиск символа (Symbol Search) — подбор аналога одного или двух символов (в левой колонке) из правой колонки. Дополнительный субтест в WAIS и WISC. Диагностируется точность и скорость обработки информации.

Вместо субтеста «Кодирование» в WPPSI включен «Дом животного» (Animal House), где нужно подобрать домики для четырех животных, пользуясь ключом-подсказкой. «Сборка объекта» заменен «Геометрическими схемами» (Geometric Designs), где ребенок копирует десять простых чертежей.

Обещанный векслер-фак:

В.: Где можно скачать тест Векслера?
О.: Нельзя.

Почему же, почему же. Разумеется, потому. Причин несколько.
Во-первых, но не в-главных: стимульный материал теста бланковый лишь наполовину. Во-вторых, это стоит денег, причем немалых (вот минимальный комплект WISC-IV — где-то $800). В-третьих, и в этой стране в-основных: а у нас вообще Векслера нету.

Вот так плавно мы подошли к разговору о русских адаптациях.
Взрослый Векслер был адаптирован в Ленинграде бехтеревцами и благополучно применялся в исследовательских целях лет 15 (Ананьев, Калинина, Гильяшева). Стандартизирован так и не был, надежность-валидность не устанавливались.
Детский Векслер адаптирован и стандартизирован на отечественной выборке лишь единожды. Панасюк А.Ю. Адаптированный вариант методики Д.Векслера. — М.: НИИ психиатрии МЗ РСФСР, 1973. Разумеется, речь идет о первой редакции WISC, то есть методике 1949 года. Больше НИЧЕГО. Шли годы, десятилетия, редакции, а в России все продолжали применять методику времен разве только не Великой Отечественной. С нашим красным знаменем цвета одного («дополнено и исправлено», ну да). И я даже не буду про нормы.

В Психологическом институте РАО обращался третий детский Векслер WISC-III, переведенный и адаптированный, и даже вроде были планы его стандартизировать. Но как-то вот.

Прогрессивные матрицы Равена (тест Равена)

Культурно-свободный тест на интеллект (CFIT)

Культурно-свободный тест на интеллект (CFIT) Предложен Р. Кэттелом в 1958 году Предназначен для измерения уровня интеллектуального развития независимо от влияния факторов окружающей среды (культуры, образования

Подробнее

ПСИХОЛОГИЯ И ПЕДАГОГИКА

Министерство образования и науки РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Нижегородский государственный технический университет им. Р. Е.

Подробнее

Рекомендации по вводу в формы (6 8-е классы)

Рекомендации по вводу в формы (6 8-е классы) Сводная по параллели строится автоматически на последнем листе, переносить и копировать данные туда не нужно. Удалять и очищать ячейки с формулами категорически

Подробнее

ПОЧЕМУ ОПЯТЬ ДВОЙКА? Причина 1

ПОЧЕМУ ОПЯТЬ ДВОЙКА? Причина 1 Существует немало причин, снижающих успеваемость по русскому языку и чтению. Трудности чаще всего недостаточным развитием тех или иных психических процессов. Чтобы выявить

Подробнее

Методика «Таблицы Шульте»

Методика «Таблицы Шульте» Консалтинговая компания «Территория роста» «Живые» тренинги, on-line обучение, индивидуальные консультации, полезные материалы для бизнеса и личностного роста. г. Барнаул, пр.

Подробнее

Проверочная работа. по математике

Проверочная работа по математике Тема: «Обыкновенные дроби» УМК: Класс: 5 Разработчик: Семяшкина Ирина Васильевна Цель проверочной работы: тематический контроль и оценка способности обучающихся применять

Подробнее

Тестирование (метод тестов)

Тестирование (метод тестов) Тестирование это исследовательский метод, который позволяет выявить уровень знаний, умений и навыков, способностей и других качеств личности, а также их соответствие определенным

Подробнее

3.

План (спецификация) контрольной работы

Спецификация контрольной работы 1 по ИЗОБРАЗИТЕЛЬНОМУ ИСКУССТВУ (6 класс) Тема «Виды изобразительного искусства и основы их образного языка. Мир наших вещей. Натюрморт» 1. Назначение контрольной работы

Подробнее

ВСТУПИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

ВСТУПИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ специальность 07.02.01Архитектура РИСУНОК для поступающих на базе основного общего образования (9 классов), на базе среднего общего образования (11 классов) Пример экзаменационного

Подробнее

Категорически запрещается:

Индивидуальный комплект участника ЕГЭ (ИК) — запечатанный конверт формата А4, выдаваемый каждому участнику единого государственного экзамена. Имеет средства защиты информации, например, два штрихкода с

Подробнее

ФОНД ОЦЕНОЧНЫХ СРЕДСТВ

МИНОБРНАУКИ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» БОРИСОГЛЕБСКИЙ ФИЛИАЛ (БФ ФГБОУ ВО «ВГУ») УТВЕРЖДАЮ Заведующий

Подробнее

Приложение 4 к приказу 29/3 от г.

Приложение 4 к приказу 29/3 от 03.03.2017 г. ПОЛОЖЕНИЕ о порядке разработки и утверждения контрольно-измерительных материалов муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения «Средняя общеобразовательная

Подробнее

Оценка по 100- бальной шкале

Характеристика вступительных экзаменов по математике Вступительный экзамен проводится в виде тестов. Содержание теста определяется на основе Программы вступительных экзаменов для поступающих на основе

Подробнее

АНАЛИЗ СЛОВООБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ

А АДЕКВАТНОСТЬ (adequcy). Один из критериев теста, показывающий, насколько полно тест охватывает учебный материал (курса, предмета или их части). См. также валидность. АЛЬТЕРНАТИВА (лат. alter одно из

Подробнее

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 ДИДАКТИЧЕСКИЕ ИГРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 ДИДАКТИЧЕСКИЕ ИГРЫ Дидактические игры по физическому воспитанию дошкольников. Игра это не только источник положительных эмоций, это ещё и возможность развивать качества, необходимые для дальнейшей

Подробнее

(PDF) СУБТЕСТ «АРИФМЕТИКА» ШКАЛЫ ИНТЕЛЛЕКТА ВЕКСЛЕРА (WAIS)

продемонстрировавших наибольшее количество достоверных

корреляций с показателями успеваемости. Однако, данная тенденция

была выражена только среди учеников 3 – 8-х классов, где результат

«Арифметики» коррелировал с 80 – 100% показателей. В 10-м классе

связь «Арифметики» с показателями успеваемости была существенно

ниже и составила 58%.

В нашем исследовании, включавшем пациентов с героиновой

наркоманией и контрольную группу здоровых испытуемых [Брюн Е.А. с

соавтор., 2001], средний шкалированный балл по субтесту

«Арифметика» в здоровой группе составил 13.8 ± 2.8 баллов, в группе

пациентов с героиновой наркоманией — 10. 8 ± 2.8 баллов (Таблица 1).

При этом, четыре здоровых испытуемых (16%) и 2 пациента с

героиновой наркоманией (5%) достигли максимального результата при

выполнении субтеста «Арифметика», что свидетельствует об

относительно низком «потолочном» уровне теста. Закономерно, что в

изучавшейся нами группе пациентов с болезнью Альцгеймера (Таблица

1) [Полунина А.Г., Дамулин И.В., 1997] шкалированный балл субтеста

составил только 8.17 ± 2.59 балла.

Таким образом, шкалированный балл по субтесту «Арифметика» в

нашем исследовании, включавшем здоровых испытуемых молодого

возраста, был на уровне шкалированного балла подростков младшего

возраста в исследовании Г.А. Глотовой и О.С. Чаликовой (2004).

Однако, когорта пациентов с героиновой наркоманией

продемонстрировала результат на 3 бала более низкий по сравнению со

здоровой группой испытуемых. Следует отметить, что «Арифметика»

является единственной из вербальных субтестов пробой, задания

которой лимитированы по времени. Соответственно,

нейродинамическая составляющая когнитивной активности также могла

обусловить такие выраженные межгрупповые различия среди молодых

испытуемых по данному тесту.

стимулирующих материалов — Брайан Носек

стимулирующих материалов — Брайан Носек

Стимулирующие материалы для социальных и поведенческих исследований — подготовлены Project Implicit и Брайаном Носеком

Следующие наборы стимулов доступны для академических исследований. Все наборы стимулов изначально были подготовлены для исследования с использованием теста неявной ассоциации на демонстрационных и исследовательских веб-сайтах Project Implicit. Наборы стимулов хранятся в виде файлов .zip, а изображения — в формате .jpg или.формат gif. Текстовые стимулы здесь недоступны, см. Nosek (2005, JEP: General) или приведенные ниже цитаты для стимулирующих слов, используемых в Project Implicit Research. Все изображения имеют небольшой размер и предназначены для использования в задачах быстрого принятия решений.

Следующая цитата подходит для упоминания об использовании этих стимулов (за исключением стимулов национализма, эти данные не опубликованы, поэтому укажите в качестве источника ссылку на веб-сайт):

Носек, Б.А., Смит, Ф.Л., Хансен, Дж. Дж., Девос, Т., Линднер, Н.М., Ранганат, К.А., Смит, К. Т., Олсон, К. Р., Чу, Д., Гринвальд, А. Г., и Банаджи, М. Р. (2007). Распространенность и корреляты скрытых установок и стереотипов. Европейский обзор социальной психологии , 18 , 36-88. [Запросить бумагу; Дополнительная страница]

Наборы стимулов

Возраст лиц. 6 молодых (3 мужчины, 3 женщины) и 6 старых (3 мужчины, 3 женщины) превратились в белые лица, обрезанные на лбу и подбородке. Из «задачи возрастного отношения».

Азиатские / белые лица и американские / зарубежные достопримечательности.6 азиатских (3 мужчины, 3 женщины) и 6 белых (3 мужчины, 3 женщины) скетчей лиц. 6 американских и 6 зарубежных достопримечательностей (например, Статут Свободы и пирамиды). Из задания «Азиатско-американский стереотип».

Наборы стимулов для национализма. В задачах используется аналогичный набор изображений и слов — в большинстве из них есть 3 изображения для каждой страны — флаг, контур страны и изображение нынешнего лидера, известной личности или известной достопримечательности: Канада-США, Китай. -США, Франция-США, Германия-США, Индия-Пакистан, Индия-США, Израиль-США, Италия-США, Япония-США, Корея-США, Мексика-США, Нидерланды-США, Румыния-США, Южная Африка- США, Швейцария-США, Великобритания-США.Из международных задач «Национализм».

Инвалидность. 8 изображений (4 инвалида и 4 инвалида), представляющих способности в виде уличных знаков или связанных форм представления. Из задачи «инвалидность».

Детские лица. 8 черных (4 мужчины, 4 женщины) и 8 белых (4 мужчины, 4 женщины) морфированных выстрелов в голову. Из задания «детская гонка».

Родные / белые лица и американские / зарубежные достопримечательности. Исторические изображения головы и плеч 8 белых американцев (4 мужчины, 4 женщины) и 8 коренных американцев (4 мужчины, 4 женщины).5 американских и 5 зарубежных природных достопримечательностей (например, Гранд-Каньон и Эверест). Из задания «Стереотип коренных американцев».

президентов. 6 фотографий президентов США: Буша, Клинтона, Джефферсона, Кеннеди, Линкольна, Никсона, Рейгана, Рузвельта. Также двое из 5 недавних президентов (Клинтон, Рейган, Картер, Форд, Никсон). Из задачи «Утверждение Президента».

Гоночные лица. 6 черных (3 мужчины, 3 женщины) и 6 белых (3 мужчины, 3 женщины) трансформированных молодых лиц, обрезанных на лбу и подбородке. Из задачи «расовое отношение».

Предметы религии. 5 еврейских и 5 других религиозных изображений (например, менора и крест). Из задачи «религия».

Сексуальность. 2 изображения геев (мужчин), 2 лесбиянки и 2 гетеросексуала в виде фигурок для туалета и тортов. Из задачи «сексуальное отношение».

Темная кожа и светлая кожа лица. 12 темнокожих (8 мужчин, 4 женщины) и 12 светлокожих (8 мужчин, 4 женщины) набросали лица. Одно и то же лицо представлено в светлой и темной коже. Из задачи «тон кожи».

Оружие и лица. Лица той же расы, что и выше. 7 единиц оружия и 7 безвредных предметов. Оружие — это «классическое» оружие, которое не встречается или не часто используется в современной жизни (например, боевой топор, булава, классический револьвер). Из задачи «Гонка оружия».

Вес лиц. 10 толстых (5 мужчин, 5 женщин) и 10 худых (5 мужчин, 5 женщин) трансформированных лиц разных национальностей. Одно и то же лицо представлено худым и толстым. Из задачи «весовая установка».

Вернуться на главную страницу Брайана Носека.

тестов производительности на JSTOR

Абстрактный

В этой статье обсуждается использование тестов психологической работоспособности для оценки воздействия факторов окружающей среды. Проиллюстрировано большое количество и разнообразие тестов производительности, а также описаны различия между тестами производительности и другими психологическими тестами с точки зрения их дизайна, построения, использования и назначения. Акцент на стрессогенных факторах делается на воздействии лекарств, поскольку именно там большинство тестов производительности нашли свое основное применение, хотя и другие стрессорные факторы, например.g., усталость, токсичные химические вещества, упоминаются там, где это необходимо. В качестве примера используется диазепам. Особого внимания к производительности нет, поскольку тесты предназначены для широкого применения. Тем не менее, характеристики вождения транспортного средства обсуждаются, потому что они были предметом большого количества исследований и, вероятно, являются одной из наиболее важных областей применения. Тесты производительности обсуждаются с точки зрения четырех основных базовых моделей — факторный анализ, общая обработка информации, модели нескольких ресурсов и стратегий и модели этапов обработки — и с точки зрения их психометрических свойств — чувствительность, надежность и содержание, критерий, конструкция. , и признайте законность.Представлены некоторые тестовые таксономии. Стандартизация также обсуждается в отношении времени реакции, математической обработки, поиска в памяти, пространственной обработки, нестабильного отслеживания, вербальной обработки и тестов с двойным заданием, используемых в батарее AGARD STRES. Включены некоторые комментарии по сильным сторонам измерений, а также по подходящим планам и методам исследования.

Информация о журнале

\ Environmental Health Perspectives (EHP) — это ежемесячный рецензируемый журнал исследований и новостей, публикуемый при поддержке Национального института гигиены окружающей среды, Национальных институтов здравоохранения США.S. Департамент здравоохранения и социальных служб. Миссия EHP — служить форумом для обсуждения взаимосвязи между окружающей средой и здоровьем человека путем публикации высококачественных исследований и новостей в этой области. С импакт-фактором 7,03 EHP занимает третье место в рейтинге Public, Environmental and Occupational Health, четвертое место в области токсикологии и пятое место в области экологических наук.

Текущие выпуски перспектив гигиены окружающей среды находятся в свободном доступе для всех пользователей на веб-сайте журнала.

Информация об издателе

Миссия NIEHS — снизить бремя болезней и недееспособности человека за счет понимания того, как окружающая среда влияет на
развитие и прогрессирование болезней человека. Чтобы оказать наибольшее влияние на профилактику заболеваний и улучшение здоровья человека,
NIEHS фокусируется на фундаментальной науке, исследованиях, ориентированных на болезни, здоровье окружающей среды в мире и междисциплинарном обучении.
для исследователей.

Поле для гольфа Минерва теперь парк для самолетов с дистанционным управлением

Это заархивированная статья, и информация в статье может быть устаревшей.Посмотрите на отметку времени в истории, чтобы узнать, когда она в последний раз обновлялась.

МИНЕРВА, Огайо — Дайан Симс и ее покойный муж купили поле для гольфа Эджуотер в 1985 году и за 34 года внесли в него множество улучшений.

«Сначала мы построили сарай для тележек, в него поместили орошение, мы построили банкетный зал. Мы с мужем, покойным мужем, посадили 2000 деревьев и сделали из них то, что есть сегодня », — сказал Симс.

На самом деле, она признает, что никогда бы не вообразила, во что это превратилось.

Джош Бикслер сказал, что он основал группу энтузиастов радиоуправляемого воздуха под названием Flite Test в своем гараже в 2010 году, у которой сейчас 1,3 миллиона подписчиков. Группа поощряет энтузиастов использовать свое воображение и за эти годы создала одни из самых необычных вещей, которые когда-либо поднимались в небо.

«Мы выкладываем видео на YouTube раз в неделю на нашем основном канале. Один раз в неделю на нашем техническом канале, показывая людям, как они могут летать, но, что более важно, как они могут создавать и создавать свои собственные конструкции, как они могут строить самолеты с нуля », — сказал Бикслер.

Некоторые из этих творений включали летающий танк, летающую свинью, летающий туалет и 17-футовую модель линкора.

«Я имею в виду, это линкор длиной 17 футов, понимаете, почему он должен летать? Почему мы не можем заставить его летать? Но мы заставили его летать. Так что да, это то, что невозможно, что делает его интересным «. — сказал Андрес Лу.

Группа также ходит в школы, чтобы побудить детей использовать свое воображение, проявлять творческий подход и работать над преодолением препятствий.

Те, кто следят за группой, очень воодушевляют и поддерживают друг друга.

«Мы не называем их сообществом. Мы называем их семьей, и каждой семье нужен дом, к которому ведет, в конечном итоге, дает им место, пункт назначения, место, где они могут выйти со своими детьми, и они могут строить, они могут летать, они могут разбиться и могут повторить весь процесс снова », — сказал Бикслер.

Итак, когда Бикслер с помощью своего легиона последователей купил поле для гольфа Эджуотер у Дайан Симс, его намерением было создать нечто, о существовании которого никто бы даже не подумал.

Поле для гольфа, которое также является воздушным парком для любителей радиоуправления.

«Она слышит видение и покупается на него, знаете ли. И это примерно так: да, мы собираемся сыграть в гольф, но также превратить это в праздник полета, а также в место, куда люди могут прийти со своими семьями и сделать воспоминания всей семьей », — сказал Бикслер.

В эти выходные в Эджуотер-парке состоится первое в истории крупномасштабное мероприятие, которое ожидает толпа радиоуправляемых энтузиастов и их семей со всей страны.

«Эти выходные действительно особенные. Это наше первое мероприятие, проводимое в Edgewater Air Park, новом доме Flite Test. Здесь люди будут участвовать в гонках на крыльях, гонках на дронах, в гонках на дронах в ночное время, а также в полете, и люди смогут учиться, соревноваться и получать удовольствие от полета », — сказал Бикслер.

Вокруг воздушного парка есть поле для гольфа с 18 лунками, в которые могут играть игроки.

Необычное видение создания места, где могут сосуществовать два времени прохождения, похоже, работает.

40.768013-81.139513

Закрыть модальное окно

Предложите исправление

Предложите исправление

Доказательства дигенного наследования в некоторых случаях синдрома Антли-Бикслера?

В 1975 году Antley и Bixler1 сообщили о пациенте с краниосиностозом, радиоплечевым синостозом и искривлением бедра. С тех пор было добавлено еще 24 случая, показывающих, что плечевой синостоз и прямые бедра также могут соответствовать этому состоянию 2, хотя точная нозология иногда может быть спорной.3-5 Интересным аспектом этих отчетов является частота генитальных аномалий среди пораженных субъектов, 14 из которых были отмечены с этой особенностью. Из этих 14 случаев 10 были женщинами с клиторомегалией, сращением малых половых губ и гипоплазией больших половых губ.
6 Напротив, было описано восемь женщин, у которых гениталии были нормальными или не заслуживающими комментариев авторами.

Синдром Антли-Бикслера представляет собой тяжелую часть синдромного краниосиностоза.Многие из таких пациентов страдают атрезией хоан и тяжелым респираторным расстройством, часто приводящим к преждевременной смерти. В отличие от большинства клинически сходных форм синдромного краниосиностоза, которые передаются по аутосомно-доминантному типу, синдром Антли-Бикслера считается аутосомно-рецессивным заболеванием.7 Это основано на трех сообщениях о пораженных братьях и сестрах8-10 и рождении пострадавших субъектов от кровных родителей.9
11
12 Следует отметить, что анкилоз суставов в контексте краниосиностоза не является исключительным для синдрома Антли-Бикслера и также наблюдается в некоторых случаях синдрома Пфайффера, многие из которых возникают как новые аутосомно-доминантные мутации.13-15 Однако, в отличие от синдрома Антли-Бикслера, пороки развития половых органов не характерны для синдрома Пфайффера. Точно так же искривление бедра с краниосиностозом может наблюдаться в некоторых случаях танатофорной дисплазии, опять же без сопутствующих генитальных аномалий. Важное наблюдение, общее для всех трех братьев и сестер с рецидивом синдрома Антли-Бикслера, — это совпадение генитальных аномалий во всех шести случаях (8-10).

Мутация членов семейства гена рецептора фактора роста фибробластов ( FGFR ) была установлена ​​в основе нескольких аутосомно-доминантных форм краниосиностоза.16-18 Было установлено, что другие мутации этого семейства генов являются причиной нескольких вариантов скелетной дисплазии, включая танатофорную дисплазию. 19-21 По мере того, как эффекты мутации FGFR на функцию рецепторов стали более очевидными, было высказано предположение, что эти мутантные формы жизнеспособны только в гетерозиготном состоянии, и такая гомозиготность по мутации FGFR будет летальной.18

Новые доминантные мутации в локусе FGFR2 наблюдались у пациентов с фенотипом, очень сходным с фенотипом синдрома Антли-Бикслера, 15
22-24, хотя гениталии в этих отчетах, которые включали трех женщин, не имели признаков клиторомегалии.Генитальные аномалии не характерны для синдромов, возникающих в результате мутации FGFR , и высокая распространенность таких аномалий, особенно среди младенцев женского пола, является необъяснимым аспектом синдрома Антли-Бикслера. Другим ключом к этиологии синдрома Антли-Бикслера может быть наблюдение, что фенотип был зарегистрирован у потомков женщин, принимавших высокие дозы флуконазола, противогрибкового средства, во время беременности. На сегодняшний день зафиксировано четыре случая этого.25–27

Наблюдение аномалий биосинтеза стероидов, указывающих на гетерозиготность дефицита 21-гидроксилазы ( CYP21 ) у пациента с классическим синдромом Антли-Бикслера (рис. 1), позволило нам оценить еще 15 пациентов с краниосиностозом и сращением суставов. аномалии биосинтеза стероидов и мутаций FGFR2 . Основываясь на наших наблюдениях, мы предполагаем, что генитальные пороки развития синдрома Антли-Бикслера могут быть результатом аномалий стероидогенеза и что тяжелый скелетный фенотип отражает преувеличенный ответ на мутацию FGFR , по крайней мере, в некоторых случаях.Наконец, эти наблюдения предлагают модель, с помощью которой можно объяснить случаи синдрома Антли-Бикслера, вызванные флуконазолом.

Рисунок 1

Характерные черепно-лицевые особенности синдрома Антли-Бикслера у пациента SP этого отчета (A). Показан характерный фиксированный локтевой сустав для синдрома Антли-Бикслера (B). Пороки развития половых органов показаны для документирования клитеромегалии и закрытой крайней плоти, наблюдаемых в SP (C). (Фотографии воспроизведены с разрешения.)

Материалы и методы

Шестнадцать пациентов (4M, 12F) были доступны для исследования, у всех были подтверждены краниосиностоз и анкилоз локтевых суставов.В пяти из 12 случаев у женщин были выявлены пороки развития наружных половых органов разной степени (таблица 1). Два пациента были предметом предыдущих клинических отчетов 28-30

Таблица 1

Резюме клинических, биохимических и молекулярных данных у 16 ​​пациентов с синдромом Антли-Бикслера

Метаболиты стероидов в моче анализировали с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометрии (ГХ / МС) после обработки образцов мочи следующим образом. Картриджи с твердофазным диоксидом кремния C18 SEP-PAK (Waters Associates, Harrow, Middlesex) и этанол использовали для экстракции свободных стероидов и стероидных конъюгатов из мочи.Экстракт сушили и растворяли в 10 мл ацетатного буфера (0,5 моль / л, pH 4,6), к которому добавляли 25 мг порошка фермента, Sigma Sulfatase EC 3.1.6.1, тип H-1 от Helix Pomatia (содержащего сульфатазную активность 375-1000 единиц, а активность β-глюкуронидазы 7500 единиц). Образец инкубировали при 37 ° C в течение 18 часов для проведения гидролиза. После дополнительной экстракции с использованием заправленного этанолом картриджа C18 SEP-PAK были добавлены внутренние стандарты андростандиола (A), стигмастерина (S) и холестерилбутирата (CB), и образец упаривался досуха.Метилоксимные производные карбонильных групп получали добавлением 200 мкл 2% гидрохлорида метоксиамина в пиридине (MOHCL) и инкубацией при 60 ° C в течение одного часа. После этого были образованы триметилсилильные производные гидроксильных групп путем добавления 100 мкл триметилсилилимидазола (TMSI) и инкубации при 100 ° C в течение 16 часов в течение ночи. После образования производного образцы помещали в газообразный азот для испарения пиридина, а затем добавляли 2 мл липидексного растворителя (98: 1: 1 циклогексан: гексаметилдисилазан: пиридин) и образец обрабатывали ультразвуком.Для удаления избытка силилирующих реагентов образец загружали в колонку Lipidex 5000 (гидроксиалкил-Sephdex LH-20) с последующим добавлением 4 мл растворителя липидекса. Собранный образец затем упаривали досуха в атмосфере азота и растворяли в циклогексане. Этот метод подробно описан в другом месте.31

FGFR2 Мутации искали с использованием ранее опубликованных олигонуклеотидных праймеров и условий.13
22 Ген CYP21 был проанализирован на предмет основных делеций, затрагивающих CYP21 и соседний ген комплемента 4, методом Саузерн-блоттинга, а также на наличие P30L, мутации сплайсинга интрона 2, I172N, кластера мутаций в экзоне 6 (I236N + V237E + M239K). , и V281L, как описано ранее.32 Кроме того, анализ последовательности экзонов с 1 по 8 выполняли либо после клонирования в вектор ТА (Invitrogen), либо путем прямого секвенирования.

Результаты

У семи из 16 представленных нами пациентов были обнаружены признаки измененного стероидогенеза, один из которых имеет задокументированную мутацию FGFR2 (таблица 1). Детали наблюдаемых стероидных отклонений задокументированы в таблице 2 и включают нарушение функции надпочечников и, в одном случае (DK), функции гонад. Из оставшихся шести пациентов с аномальным стероидогенезом мутация в локусе FGFR2 не была обнаружена у трех, а в остальных трех случаях образцы не были доступны для исследования.Генитальные аномалии были отмечены во всех пяти случаях женского синдрома Антли-Бикслера с аномальным стероидогенезом (таблица 1), в то время как нормальные гениталии были зарегистрированы в отношении обоих мужчин с аномальным стероидным профилем.

Таблица 2

Исследования семи пациентов Антли-Бикслера с аномальными стероидными профилями. Значения кортизола и 17-гидроксипрогестерона указаны в нмоль / л

FGFR2 Мутации были установлены в семи случаях (таблица 1), один из них, МА, также свидетельствует о стероидной аномалии (рис. 2).Ни одна из распространенных мутаций в гене CYP21 не была идентифицирована в 11 случаях, в которых анализировалась ДНК, хотя родитель одного пациента (случай BM), недоступный для исследования, был гетерозиготным по незначительной делеции CYP21 . Анализ последовательности не выявил никаких дополнительных мутаций.

фигура 2
Показана мутация

FGFR2 в МА. Мутация G882C вызывает замену Trp 290Cys. Сайт дайджеста MboI теряется из-за мутации, что подтверждается в дайджесте.Разрез дикого типа с MboI дает полосы 118, 118 и 75 п.н. G882C дает полосы 236 и 75 п.н. Дорожка 1, лестница 1 кб; полоса 2: неразрезанный продукт ПЦР; дорожка 3, продукт пациента, переваренный MboI; полоса 4, контрольный продукт, расщепленный MboI; полоса 5, контрольный продукт, расщепленный MboI; дорожка 6, непереваренный продукт ПЦР.

Обсуждение

Парадоксы, окружающие этиологию синдрома Антли-Бикслера, многочисленны. Во-первых, есть сообщения о мутациях FGFR2 , которые, как считается, представляют новые доминантные события в случаях с этим явно аутосомно-рецессивным синдромом.15
22-24 Во-вторых, наблюдения аномальных женских гениталий в зарегистрированных случаях синдрома Антли-Бикслера2 и в наших собственных случаях (таблица 1) вряд ли отражают фенотипические последствия мутации FGFR , поскольку такие особенности необычны в тех состояниях, которые являются вызвано мутацией FGFR . Наконец, неоспоримое фенотипическое совпадение между синдромом Антли-Бикслера и множественными пороками развития, зарегистрированное у четырех младенцев, рожденных от матерей, получавших флуконазол в высоких дозах на ранних стадиях беременности, является сомнительным наблюдением, и его нелегко объяснить, учитывая другую информацию доступны в настоящее время в отношении причины синдрома Антли-Бикслера.25-27 Мы предполагаем, что данные, которые мы сейчас представляем, помогут разрешить эти явно несопоставимые результаты.

Мы представляем доказательства отклонений в биохимии стероидов в семи из 16 случаев синдрома Антли-Бикслера (таблица 2). Некоторые из этих пациентов умерли, и из-за тяжелого характера их заболевания систематическая оценка функции коры надпочечников не во всех случаях была возможной. Как следствие, у многих из пациентов, о которых мы сообщаем, не было формальной проверки надпочечников для оценки биосинтетических эффектов стероидов.Тем не менее, стоит отметить, что всем тем, у кого биохимия стероидов была ненормальной, считалось, что все они нуждались в пероральных добавках стероидов. Более того, у всех пяти женщин с измененным стероидогенезом были аномалии гениталий (таблицы 1 и 2). Дальнейшие доказательства того, что эти показатели аберрантной биохимии стероидов имеют отношение к делу, проистекают из наших наблюдений подтверждающих результатов в семьях трех из этих семи случаев, которые можно было расследовать, таких как родственник с дефицитом CYP21 или родитель с аналогичным стероидным профилем (таблица 2).Несмотря на эти недостатки в сборе данных, которые действительно затрудняют сравнение между случаями, мы утверждаем, что есть доказательства степени адренокортикального / гонадного компромисса в этих семи случаях, хотя из представленных нами данных не ясно, что компромисс имеет идентичную патологию. во всех случаях. Наблюдаемые концентрации 17-гидроксипрогестерона соответствовали статусу носителя дефицита CYP21.32 Однако, за одним исключением, генетический анализ не смог идентифицировать ни одну из распространенных мутаций, на которые приходится примерно 90% случаев дефицита CYP21.За исключением, ребенок был мертв, и образец не был доступен, но биохимия предполагала аномалию CYP21, и было показано, что отец гетерозиготен по незначительной делеции (случай BM).

Наши результаты предлагают новый подход к решению проблемы частичного совпадения синдрома Антли-Бикслера с множественными пороками развития, наблюдаемыми у потомков матерей, принимающих высокие дозы флуконазола во время беременности. Флуконазол является сильнодействующим противогрибковым агентом, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. 33 Терапевтический противогрибковый эффект азольных препаратов опосредуется ферментом C-14 альфа-деметилазы цитохрома P450, главным образом ингибируя деметилирование ланостерола, преобладающего стерола клеточной стенки грибов.Возникающее в результате истощение эргостерола приводит к повышенной проницаемости и ингибированию роста и репликации клеток.34 В отличие от флуконазола, более ранние поколения азольных препаратов были несколько неспецифичными по своему сродству к ферментам цитохрома P450, ингибируя как грибковые, так и человеческие ферменты34.
35 В результате кетоконазол, впервые представленный в 1981 году, приобрел признанную терапевтическую ценность в качестве ингибитора биосинтеза человеческих стероидов.36 Что еще более важно в данном контексте, было известно, что кетоконазол вызывает клинически значимые эндокринные нарушения у людей из-за этого неадекватного действия. -специфическое ингибирование ферментной системы цитохрома Р450, в том числе ферментов, необходимых для синтеза стероидных гормонов надпочечников и гонад.34
37 Одним из терапевтических достижений, представленных введением флуконазола в 1990 г., стала относительная специфичность ферментной системы цитохрома P450 грибов.
34

Исследования использования флуконазола не показали систематической тератогенной связи у людей. Инман и др.
38 ретроспективно проверили 239 женщин, которые принимали флуконазол во время зачатия, и не выявили каких-либо пороков развития, связанных с приемом препарата. Другое исследование, оценивающее использование однократной дозы флуконазола при вагинальном кандидозе в течение первого триместра беременности, не сообщило об увеличении аномалий развития плода или выкидышей у 226 плодов, подвергшихся воздействию флуконазола.39 При рассмотрении фенотипа тех четырех случаев с фенотипом Антли-Бикслера, рожденных матерями, которые длительное время принимали высокие дозы флуконазола на протяжении всей беременности, Алек и Бартли27 обращают внимание на тонкие различия между четырьмя зарегистрированными случаями и «типичным» синдромом Антли-Бикслера. Ни в одном из пациентов, подвергшихся воздействию флуконазола, не было фронтальной выступающей части, атрезии хоан или камптодактилии. Кроме того, в двух из этих случаев имелась незначительная недостаточность терминальной конечности.25
26 Алек и Бартли27 предположили, что «синдром Антли-Бикслера может представлять собой дефект метаболизма стеролов и что ингибирование цитохрома P450 флуконазолом может имитировать этот дефект».Наблюдения аномальной биохимии стероидов в семи случаях с синдромом Антли-Бикслера в этом отчете придают дополнительную силу их гипотезе и побудили нас рассмотреть этот вопрос дальше.

Сообщается, что клинические фармакологические исследования флуконазола подтверждают его селективность в отношении грибковых ферментов, в отличие от ферментов, связанных с цитохромом P450 млекопитающих.33 При дозах 50 мг / день не было отмечено «клинически значимого эффекта» на ответ кортизола на АКТГ или уровни гонадных гормонов. у здоровых женщин.33 Точно так же у здоровых мужчин наблюдались небольшие противоречивые эффекты в отношении уровня тестостерона.
35 Однако обычная доза флуконазола составляет от 100 до 200 мг / день40, а доза для матерей четырех рассматриваемых случаев составляла 400 мг / день для двух и 800 мг / день для других. Опубликованные данные в значительной степени бесполезны при рассмотрении возможных эффектов такой высокой дозировки на ферменты цитохрома P450 человека. Данные клинических испытаний, в которых 15 здоровых мужчин-добровольцев принимали флуконазол в дозах 200 мг, 300 мг и 400 мг ежедневно в течение 14 дней подряд, не показали значительной разницы в уровнях кортизола в плазме у лиц, получавших высокие дозы (400 мг).Однако эти пациенты, получавшие 400 мг / день, действительно показали статистически значимое (p <0,001) снижение ответа кортизола на АКТГ (короткий тест стимуляции тетракосактрином) на 10-й день по сравнению с их ответами при измерении на 1,41-й день. Таким образом, очень ограниченные данные Имеющиеся данные позволяют предположить, что у пациентов, принимающих высокие дозы флуконазола в течение продолжительных периодов времени, снижена чувствительность к АКТГ, и этот эффект, вероятно, будет еще больше усиливаться у матерей, получающих поддерживающую высокую дозу флуконазола в течение нескольких недель, клиническая ситуация, для которой не проводились клинические испытания доступны.Поэтому мы предполагаем, что ситуация относительной надпочечниковой недостаточности могла возникнуть у этих матерей и их младенцев во время беременности, пока продолжалось лечение флуконазолом, аналогично относительной недостаточности кортизола, зарегистрированной у некоторых из наших пациенток (таблица 2).

Соответственно, мы поднимаем вопрос, может ли нарушенный стероидогенез, внутренний или внешний, вызванный лекарственными взаимодействиями, способствовать синдрому Антли-Бикслера по крайней мере в некоторых случаях. Пороки развития половых органов, зарегистрированные при синдроме Антли-Бикслера, более значительны у пораженных женщин2 и обычно включают слияние половых губ и клиторомегалию.Пороки развития половых органов, наблюдаемые при наиболее часто встречающихся дефектах фермента цитохрома P450, таких как дефицит CYP21, также приводят к вирилизации женских гениталий с аналогичным результатом.42 Хотя аномальный стероидогенез не приведет к краниосиностозу или анкилозу суставов, он определенно может предложить правдоподобное объяснение аномального развития половых органов, которое так часто наблюдается у пациенток с синдромом Антли-Бикслера, в то время как наличие мутации в локусе FGFR2 может объяснять наблюдаемые особенности скелета, включая вариабельность в отношении искривления бедра. случаи.

Трое из наших пациентов, у которых нет причин подозревать надпочечниковую недостаточность, имеют фенотип Антли-Бикслера с нормальными гениталиями и документированную мутацию FGFR2 ser 351cys. Эта конкретная мутация ранее была зарегистрирована с очень тяжелым фенотипом краниосиностоза и анкилоза суставов.22-24 Замена консервативной аминокислоты на цистеин является одним из наиболее часто наблюдаемых паттернов мутации у мутантов FGFR и предполагается приводит к инактивации, не зависящей от лиганда.18
43 Кажется вероятным, что наиболее вероятная интерпретация состоит в том, что эта конкретная мутация связана с особенно тяжелым фенотипом, независимым от стероидных отклонений.

Мы также наблюдали мутацию trp290cys у одного из наших пациентов, у которого был зарегистрирован низкий уровень кортизола. Об этой мутации сообщалось только в двух предыдущих случаях, оба были связаны с тяжелым фенотипом, включая анкилоз локтевого сустава15.
44 Можно привести аналогичный аргумент, что это особенно опасная мутация, связанная с очень тяжелым фенотипом, клинически перекрывающимся с синдромом Антли-Бикслера.В качестве альтернативы можно предположить, что небольшая генитальная аномалия, наблюдаемая в одном случае женского пола с этой мутацией15, и низкий уровень кортизола, зарегистрированный в нашем случае мужского пола с этой мутацией, оба указывают на незначительные изменения в активности стероидов надпочечников и что эффекты мутации FGFR2 изменены. в такой среде.

Мы также сообщаем о замене cys342ser в одном из наших случаев. Эта замена была одной из тех, что были описаны в первоначальном сообщении о мутации FGFR2 , вызывающей синдром Крузона, и впоследствии была отмечена другими авторами при семейном синдроме Крузона45 и при синдроме Пфайффера.46 Однако очень экстремальный фенотип, наблюдаемый у нашего пациента, превосходит отмеченный в тех случаях.

Наша неспособность установить мутацию FGFR2 в шести случаях, из которых были доступны образцы, отнюдь не является необычным. Мейерс и др.
46 сообщили о мутациях FGFR2 в 11 из 17 несвязанных случаев с синдромами Крузона, Пфайффера и Джексона-Вейсса, и мы ранее зарегистрировали несколько случаев, когда мутация FGFR2 не могла быть установлена ​​в классических случаях синдрома Крузона.47

Клиническое разнообразие, являющееся результатом мутации FGFR2 , хорошо известно и даже распространяется на различные фенотипы, возникающие в результате идентичных мутаций.13
45
46Нет четкого объяснения этих различных клинических исходов. Однако Маккихан и др.
48 предложили структурную модель комплекса FGFR, которая предполагает, что фенотипы зависят от сайта мутации, потому что каждая мутация приводит к разной степени аномальной активности, которая не зависит от активации FGF.Их модель предполагает, что FGFR обычно существует в виде предварительно сформированных димеров за счет взаимодействия их внеклеточных доменов.49 Однако, поскольку трансфосфорилирование между киназами в димере является ключевым активирующим событием, вызываемым FGF, близость киназ должна быть ограничена в отсутствие FGF. Это ограничение обусловлено специфическим взаимодействием эктодомена FGFR с жесткими гепарансульфатными цепями протеогликана перицеллюлярного матрикса, которое опосредуется двухвалентными катионами и которое, в свою очередь, ограничивает трансфосфорилирование между внутриклеточными киназными доменами.50 Обычно это преодолевается FGF, который связывается с бинарным комплексом FGFR и гепарансульфатной цепью, передавая конформационные изменения, которые сближают внутриклеточные киназы для трансактивации. Мутации в FGFR нарушают это конформационное ограничение и приводят к усилению функции FGFR. Гетерозигота будет иметь 25% димерных бинарных комплексов, состоящих из гомодимеров нормального FGFR, 50% состоящих из гетеродимеров мутантного FGFR и FGFR дикого типа, и 25% состоящих из гомодимеров мутантного FGFR.Поскольку модель предсказывает, что оба партнера димеров FGFR должны быть заняты FGF для запуска оптимального внутриклеточного трансфосфорилирования, 75% нелигандированных комплексов будут неактивными и потребуют FGF для активации, в то время как до 25% (мутантные гомодимеры) могут иметь конститутивные , Самостоятельная деятельность FGF. Процент нерегулируемой активности в пределах возможной фракции 25% зависит от сайта мутации, по сути, от серьезности воздействия структурной мутации на устранение ограничений, которые затем допускают трансфосфорилирование в отсутствие FGF.Эта модель также объясняет, почему определенные мутации, которые вызывают определенную комбинацию аномалий в определенных тканях, не действуют во многих других тканях, где система FGF, по-видимому, также играет роль. В некоторых тканях или клетках небольшое увеличение функции до 25% вызывает аномалию, но этот уровень не имеет клинических последствий для других тканей, где ответ остается зависимым от активации FGF. Более поздняя работа предполагает, что взаимодействие между гепарансульфатом и FGFR, которое опосредует как ограничение активности, так и последующую активацию FGF, предъявляет строгие структурные требования в отношении состава цепей гепарансульфата, особенно в отношении характера сульфатации.51-52 Эта модель предсказывает, что множество факторов, которые нарушают ограничительные конформационные отношения внутри комплекса FGFR, могут взаимодействовать с усилением функциональных мутаций для модификации количественного спектра активности FGFR и, следовательно, тяжести фенотипа. Предварительные эксперименты in vitro показывают, что изменение состава гепарансульфата или его взаимосвязи с эктодоменом FGFR из-за воздействия хелатирующих агентов, гепариназ и протеаз может запускать активность FGFR независимо от FGF (McKeehan and Kan, неопубликованные данные).Также было показано, что в клетках in vitro стероиды изменяют состав гепарансульфатных протеогликанов в зависимости от типа клеток (McKeehan и Kan, неопубликованные данные) .53-55 Действительно, предварительная связь между аномальным биогенезом стероидов и мутацией FGFR уже установлена. существуют в случае вульгарных угрей. Гетерозиготы по мутациям CYP21 и чаще встречаются при вульгарных угрях, чем в общей популяции, хотя считается, что другие факторы, помимо CYP21, вносят свой вклад в патологию этого кожного заболевания.56 Аналогичным образом, обыкновенные угри, как известно, часто встречаются у пациентов с синдромом Аперта, а локализованные прыщи связаны с соматическим мозаицизмом из-за мутации FGFR2 C934G в соскобах кожи.57

Наблюдения, которые мы сообщаем над фенотипом Антли-Бикслера, позволяют сформулировать ряд возможных гипотез, которые могли бы объяснить различные обстоятельства, в которых наблюдается этот фенотип. Во-первых, некоторые мутации FGFR2 , по-видимому, вызывают этот фенотип независимо от других факторов.Существует неоспоримое клиническое совпадение между синдромом Пфайффера в тяжелой форме и синдромом Антли-Бикслера без генитальной аномалии. Наши данные о мутации S351C у трех наших пациентов с костным анкилозом и краниосиностозом, аналогичные опубликованным случаям с этой мутацией, подтверждают это клиническое совпадение, которое возникает в результате новой доминантной мутации в локусе FGFR2 . Во-вторых, более безобидная мутация FGFR2 , действующая в ненормальной стероидной среде (особенно с низким уровнем кортизола / глюкокортикоидов), может иметь преувеличенный эффект, приводящий к фенотипу Антли-Бикслера, и в этой ситуации генитальная аномалия может быть признаком, особенно у женские случаи.Случай MA в нашем исследовании представляет собой вероятный пример этого, и в качестве подтверждающего доказательства мы бы сослались на генитальную аномалию, о которой сообщалось в другом случае женского пола с этой мутацией (T290C) 15. В-третьих, может случиться так, что нарушение биогенеза стероидов может выявить изменение последовательности FGFR , которое обычно не является достаточно опасным, чтобы вызывать аномальные фенотипические особенности, но становится таковым в аномальном состоянии стероидогенеза. Эта модель предлагает возможное объяснение случаев, связанных с флуконазолом, двое из которых родились от одной матери.В этой ситуации можно ожидать, что гениталии могут быть ненормальными, особенно у женщин. Из четырех случаев родившихся на сегодняшний день с фенотипом, связанным с флуконазолом, два были женщинами, и гениталии не наблюдались.
26 Эта последняя модель синдрома Антли-Бикслера также может предложить возможное объяснение рецидивов родственных отношений в трех случаях и подтверждается наблюдением генитальных пороков во всех шести пораженных случаях в этих трех семьях. -патологическое изменение последовательности FGFR2 должно быть унаследовано с гетерозиготным изменением в гене, родственном CYP, чтобы дать фенотип.Вероятность возникновения этого дигенного наследования составляет 1 из 4 для восприимчивых пар.

Примеры дигенного наследования, вызывающего болезни человека, встречаются редко. Кадзивара и др.
58 представили случаи пигментного ретинита, фенотип которых был результатом мутации в двух независимых локусах. Аналогичным образом было показано, что подтип синдрома Ваарденбурга типа II, связанный с глазным альбинизмом, является клиническим выражением мутации в локусе MITF и функционально значимым полиморфизмом в локусе TYR .59 Доказательства, которые мы сейчас представляем, позволяют предположить, что некоторые случаи синдрома Антли-Бикслера могут представлять собой подобное явление. Независимо от того, будут ли опровергнуты гипотезы, которые мы предлагаем в отношении синдрома Антли-Бикслера, или нет в будущих исследованиях, мы утверждаем, что в настоящее время собирается совокупность доказательств того, что синдром Антли-Бикслера представляет собой фенотип, который может быть продуктом дисфункции в FGFR2 передача сигналов усугубляется аномальным биогенезом стероидов и, как таковая, представляет собой еще один пример нарушения у человека, возникающего в результате дигенных событий.

Благодарности

Грант на финансирование от Action Research выражается благодарностью (SM, RMW и WR). Мы рады поблагодарить докторов Дж. Монтальто, С. Брауна и Нила Грина за помощь.

ji1300450 4656..4664

% PDF-1.5
%
59 0 объект
>
эндобдж
56 0 объект
> поток
приложение / pdf

2013-09-28T11: 32: 20 + 05: 30Arbortext Advanced Print Publisher 9.1.510 / W Unicode2021-07-14T10: 13: 20-07: 002021-07-14T10: 13: 20-07: 00Acrobat Distiller 10.0.0 (Windows) uuid: 8e3c96a8-f6d8-4c2e-a352-122846c4e591uuid: ec5eb27c-1dd1-11b2-0a00-aa0078239bff
конечный поток
эндобдж
53 0 объект
>
эндобдж
55 0 объект
>
эндобдж
98 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
60 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Thumb 44 0 R / Type / Page >>
эндобдж
1 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Thumb 45 0 R / Type / Page >>
эндобдж
4 0 obj
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Thumb 46 0 R / Type / Page >>
эндобдж
9 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 47 0 R / Type / Page >>
эндобдж
13 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 48 0 R / Type / Page >>
эндобдж
18 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 49 0 R / Type / Page >>
эндобдж
22 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / Thumb 50 0 R / Type / Page >>
эндобдж
27 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Thumb 51 0 R / Type / Page >>
эндобдж
30 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / Thumb 52 0 R / Type / Page >>
эндобдж
133 0 объект
[136 0 R]
эндобдж
134 0 объект
> поток
HWr8} WQ ܲ $ xɛ [le6 [[4 [%) Olg`lt7rNC0) II_6G.